在过去十年中，多种新的抗抑郁药和辅助药物已被批准用于治疗重度抑郁症。对于难治性抑郁症和对一线药物有不良影响的患者，应考虑新的治疗方案。
去甲文拉法辛 Desvenlafaxine
去甲文拉法辛是第三种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），于2008年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗重度抑郁症。尽管有报道称它在儿童中是安全且耐受良好，但目前尚未批准用于儿童患者。去甲文拉法辛是文拉法辛的主要活性代谢物之一，它与5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）受体结合，抑制5-HT摄取的效力比NE大约高10倍。
在3个研究去甲文拉法辛的随机对照试验中，剂量为100-400mg/d。与安慰剂相比，前2项试验显示抑郁评定量表有所改善，但第3项研究未显示去甲文拉法辛在8周时相对于安慰剂的显著益处。由于初始研究的数据表明，随着剂量的增加，去甲文拉法辛的不良反应也在增加，因此另一项研究评估了较低的剂量50毫克，并显示主要终点——汉密尔顿抑郁评分量表评分的改善。
尽管可获得25mg，50mg和100mg去甲文拉法辛片，但根据上述试验数据，50mg/d是推荐的起始和维持剂量。去甲文拉法辛通常是安全的并且在该剂量下耐受良好。试验数据表明，超过50毫克的剂量不会产生额外的益处，而且会增加不良反应和停药率。由于去甲文拉法辛的代谢是通过肝脏结合和尿液排泄，因此对于肝肾功能受损的患者应调整剂量。对于停药，建议在2-4周内逐渐减少剂量，此时应使用25毫克片剂。去甲文拉法辛仅可作为缓释片使用，不能拆分。
去甲文拉法辛对细胞色素P450和CYP2D6具有最小的抑制和诱导作用。因此，去甲文拉法辛的药物-药物相互作用风险低于其他SNRIs。最常见的不良反应包括恶心、失眠、头晕、口干和食欲减退，恶心是最常见的停药原因。由于使用去甲文拉法辛会使血压升高，所以应该在治疗期间定期监测。去甲文拉法辛对性功能和体重的影响有限，这也是值得考虑的好处。
去甲文拉法辛也用于治疗更年期潮热，安慰剂对照试验数据显示，每天100毫克的剂量对更年期潮热有益。与其他SNRI不同，研究结果不支持使用去甲文拉法辛治疗神经性疼痛。
总之，处方者应考虑使用去甲文拉法辛治疗伴有绝经后血管舒缩症状的患者，或者是正在服用其他通过细胞色素P450和CYP2D6途径代谢药物的患者。
左旋米那普仑 Levomilnacipran
左旋米那普仑是一种新型的SNRI药物，于2013年被FDA批准用于治疗成人重度抑郁症。目前尚未批准用于儿童。它是米那普伦的对映体，后者目前已被FDA批准用于纤维肌痛症的治疗。与其他SNRIs不同，左旋米那普仑对NE再摄取的抑制能力是5-HT的2倍。
左旋米那普仑的批准是基于一系列随机、双盲、安慰剂对照试验。最初的短期试验在40-120毫克的剂量下进行为期8周的评估。在3项试验中，从基线到试验结束，在降低Montgomery- Asberg抑郁评定量表(MADRS)总分方面，所有剂量的左旋米那普仑均显著优于安慰剂。两项长期试验分别对该药进行了24周和48周的评估。第一个实验显示，在第0周到第48周，左旋米那普仑组的MADRS评分有所下降；第二个实验显示，左旋米那普仑组抑郁症复发的时间没有显著延长。
左旋米那普仑开始为每天20毫克，一天一次，持续2天，然后在第3天增加到40毫克/天。然后可以每2天增加40毫克，最大剂量为120毫克/天。由于左旋米那普仑主要通过肾脏排泄，因此应对患有中度至重度肾功能损害的患者进行调整剂量（80mg/d）。建议停药至少数周逐渐减量。左旋米那普仑只能作为一种缓释胶囊，不能被拆分。剂量滴定包可用于治疗的最初28天(包含2个20毫克和26个40毫克胶囊)。
左旋米那普仑最常见的副作用是头痛、胃肠道症状(恶心、呕吐、便秘)、多汗症、心动过速、尿潴留、勃起功能障碍和射精障碍。除了勃起功能障碍和因外周NE音增高而排尿困难，其他不良反应的发生率与剂量无关。短期研究还显示，与安慰剂相比，服用左旋米那普仑的患者收缩压和舒张压均有小幅增加(3-4mm Hg)，血清转氨酶值有轻度升高。与许多常用的抗抑郁药不同，左旋米那普仑与体重增加或明显延长QTc间期无关。
由于左旋米那普仑与米那普仑的化学性质相似，因此对伴有纤维肌痛症的患者来说，它是一个很好的选择。处方者也应该考虑用左旋米那普仑治疗严重抑郁症症状的患者，因为左旋米那普仑去甲肾上腺素能活性的增加可以更有效地改善这些症状。
维拉唑酮 Vilazodone
维拉唑酮是一种新型的抗抑郁药物，于2011年被FDA批准用于治疗重度抑郁症。它具有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)效应和突触后5-HT1A受体部分效应，被认为是5-羟色胺部分激动-再摄取抑制剂。由于5- HT1A的作用，维拉唑酮被假设比其他抗抑郁药起效更快，尽管没有直接的临床试验证实这一点。
在8周随机双盲安慰剂对照试验的基础上，维拉唑酮被FDA批准用于治疗重度抑郁症。维拉唑酮的剂量为40mg/d，在几个抑郁评定量表(MADRS、汉密尔顿抑郁量表和临床总体印象量表)的平均变化上显示出优于安慰剂的疗效。此外，在第1周观察到MADRS有显著差异，这支持了维拉唑酮更快速起效的理论。随后的汇总数据研究显示，从第1周开始，维拉唑酮就明显改善了抑郁症状；在累积反应率方面，维拉唑酮从第1周开始就优于安慰剂(P.001)。
维拉唑酮的起始剂量为10毫克/天，每7天增加一倍，达到40毫克/天的目标。对于胃肠道有严重不良反应的患者，应考虑更渐进的剂量滴定。如果维拉唑酮与强CYP3A4抑制剂联合使用，建议剂量调整至20mg/d，但对于轻度至中度肾功能或肝脏损害的患者，不需要调整。维拉唑酮尚未被研究用于严重肾功能或肝功能障碍患者的剂量调整。
维拉唑酮最常见的副作用是腹泻(28%)、恶心(23.4%)、失眠(6%)、头痛(13.4%)、头晕(8.5%)和口干(8.0%)。已发表的一项随机对照试验显示，维拉唑酮和西酞普兰的安全性和耐受性相当。在选择维拉唑酮时，失眠是一个重要的副作用。一项对10名健康男性进行的研究显示，与安慰剂相比，服用120mg剂量的维拉唑酮后，他们的总睡眠时间减少，快速眼动睡眠减少，夜间有更多的清醒时间。使用维拉唑酮治疗8周的患者，体重无明显增加；维拉唑酮治疗52周的患者，体重平均增加1.7kg。据推测，维拉唑酮治疗相关的性副作用风险较低，并且基于其突触后5-HT1A受体作用而改善抑郁相关的性功能障碍。来自维拉唑酮安慰剂对照试验的汇总数据显示，91%的患者在治疗结束时性功能稳定或改善。在接受维拉唑酮治疗的患者中，只有8%的患者出现与治疗相关的性功能障碍(安慰剂组为0.9%)，这一比例远远低于其他常见抗抑郁药物。
一项为期8周的维拉唑酮治疗广泛性焦虑障碍的随机双盲安慰剂对照试验显示，维拉唑酮组汉密尔顿焦虑量表评分具有更大的变化(P.001)。维拉唑酮用于治疗焦虑目前未列入药物说明书，但对于同时患有抑郁症和焦虑症的患者来说，维拉唑酮可能是一个不错的选择。处方者也应该考虑对性功能障碍患者使用维拉唑酮。
沃替西汀 Vortioxetine
沃替西汀归类于SSRI，2013年被FDA批准用于治疗成人重度抑郁症。目前还尚未批准用于儿童。虽然沃替西汀被认为是一种SSRI，但其确切的作用机制尚不明确，因为它具有多种效应，包括5-HT3，5-HT1D和5-HT7受体的拮抗作用，以及5-HT1A和5-HT1B受体的激动作用。
沃替西汀在11项短期、随机、安慰剂对照试验和5项长期开放标签试验中进行了研究。固定剂量15mg/d和20mg/d的沃替西汀在MADRS评分和重度抑郁症缓解率方面有统计学意义上的改善(P.001)。
沃替西汀片剂为5毫克、10毫克、20毫克；推荐的起始剂量是10毫克/天。肾脏和轻度至中度肝功能损害患者不需要剂量调整，严重肝损害患者的使用没有相关数据。对于CYP2D6的不良代谢者，建议最大剂量为10毫克。如果剂量超过15毫克/天，建议停药前将剂量减少到10毫克/天，持续1周。
沃替西汀通常比其他抗抑郁药物更安全，耐受性更好。常见的副作用包括头晕、头痛和胃肠不适。在一些研究中，性功能障碍轻度增加(1%-5%)，但在另一些研究中没有显著增加。沃替西汀与血压、心率、QT间期或体重的显著升高无关。
与其他SSRI类药物不同，沃替西汀对广泛性焦虑症的治疗效果尚不清楚。一些研究显示益处很小，其他研究也显示出不同的结果。因此，建议不要使用沃替西汀治疗伴有焦虑的重度抑郁症，沃替西汀的临床作用是针对那些由于副作用而不能耐受抗抑郁治疗的患者。
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